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Coronavirus, il medico specialista in nuovi farmaci: "Virus ci ha colto impreparati perché nessuno aveva anticorpi"

Intervista al dottor Raffaele Cerbini su trasmissibilità, mascherine e vaccino: "Mortalità quasi assente in bambini e adolescenti, crescente nelle fasce di età tra 60 e 69 anni fino a raggiungere il 20% negli over 80"

Quanto ne sappiamo del Covid-19, a livello scientifico e non per sentito dire? Trasmissibilità, mascherine protettive e vaccino, indice di mortalità, come funzionano? Ne abbiamo parlato con il dottor Raffaele Cerbini, medico chirurgo, specialista in medicina interna e d’urgenza e con oltre sedici anni di esperienza nel dipartimento medical affairs di varie aziende farmaceutiche, lavorando allo sviluppo strategico di studi clinici finalizzati al lancio di nuovi farmaci, tecnologie di terapia cellulare e terapia genica, con sviluppo di nuove strategie terapeutiche e regolamenti farmaceutici europei.

Raffaele Cerbini-2 Che idea si è fatto della COronaVIrus Disease-19 (COVID-19) anche sulla base delle conseguenze cliniche?

“I coronavirus sono una ampia famiglia di virus, alcuni dei quali causano malattie negli uomini. Il virus SARS-CoV-2 è il virus che stiamo combattendo durante questa pandemia ed è caratterizzato da una altissima infettività e diffusività, per due motivi fondamentali: innanzitutto (appare banale dirlo ,ma è il motivo per il quale siamo in una pandemia) perché nessuno al mondo aveva anticorpi proteggenti contro tale virus e poi perché questo virus ha una subdola modalità di trasmissione per via aerea che non permette una facile e precoce diagnosi.

La maggioranza delle persone infettate dal virus agisce da super diffusori, in particolare negli ambienti chiusi, perché sono asintomatici oppure hanno sintomi estremamente lievi: il virus rilasciato nelle loro secrezioni respiratorie (nel parlare, nel tossire, nello starnutire) può infettare facilmente gli altri individui attraverso il contatto con le membrane mucose. Da qui la necessità di rispettare una distanza di relativa sicurezza (due metri sono ottimali) e di indossare in maniera adeguata delle mascherine realmente proteggenti (FFP2) qualora non sia possibile mantenere il distanziamento. Su questo punto voglio soffermarmi perché la protezione di filtrazione offerta dalle mascherine FFP2 supera il 95% mentre altre mascherine sono estremamente meno proteggenti (ad esempio le mascherine chirurgiche, anche perfettamente indossate, proteggono solamente per una percentuale compresa tra il 38 ed il 60%).

Ovviamente non parleremmo di questa malattia se ci fossero esclusivamente soggetti asintomatici. Lo spettro di presentazione clinica varia moltissimo e comprende infezioni di gravità lieve, moderata, severa fino a critica, con pazienti che velocemente vanno incontro a sindromi da distress respiratorio acuto ed insufficienza respiratoria e che possono presentare vari quadri di disfunzioni d’organo che conducono alla morte.

La letalità di questa patologia varia moltissimo in base all’età dei pazienti ed in base alle condizioni cliniche preesistenti. Dati dell’Istituto Superiore di Sanità dimostrano che si passa da una letalità inferiore ad uno-due casi su centomila nei bambini e negli adolescenti (tipicamente affetti da altre patologie) ad una letalità cumulativa di un caso su mille negli under 50 (anche qui sempre pazienti con patologie concomitanti), fino a progredire nelle fasce di età più avanzate ad una letalità di circa il 3% tra 60 e 69 anni, di circa 10% tra 70 e 79 anni e di circa il 20% negli over 80.

In breve, si tratta di una patologia che appare benigna con coloro che sono in buone condizioni cliniche mentre diventa sempre più aggressiva mano mano che il sistema immunitario si indebolisce con gli anni e sono presenti comorbidità. Per tale motivo è fondamentale mettere in atto tutte le misure possibili per cercare di prevenire il maggior numero di morti evitabili”.

Come vengono trattati i pazienti a casa e in ospedale? C'è un farmaco che funziona per tutti i pazienti?

“Il capitolo sui trattamenti è ampio ed estremamente variegato, ma in realtà molto scarno. Vediamo perché. Nel sito medico specializzato LitCovid, gestito dalla biblioteca nazionale per la medicina dell’istituto nazionale per la salute degli Stati Uniti esistono ad oggi oltre 25.000 pubblicazioni al proposito. Esistono farmaci vecchi e nuovi che possono potenzialmente agire su vari processi del meccanismo fisiopatologico del virus SARS-CoV-2 di invasione cellulare e replicazione intracellulare oltre ad inibire un eccesso di risposta infiammatoria. Ne ricordiamo alcuni: il remdesivir, il favipiravir, la ribavirina, la combinazione lopinavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, l’arbidolo, la clorochina/idrossiclorochina, il baricitinib, il tocilizumab, i vari anticorpi monoclonali leganti e neutralizzanti la proteina spike o altre proteina del coronavirus.

Nonostante ciò, purtroppo nessuna di queste pubblicazioni ha ancora dimostrato in maniera inequivocabile e consistente un effetto terapeutico e protettivo per tutti i pazienti ed alcuni dei farmaci citati hanno mostrato effetti avversi superiori ai benefici attesi. Inoltre, non esiste alcuna terapia preventiva per l’infezione o che possa influenzare il decorso della malattia. Questo va detto a chiare lettere perché purtroppo si legge molto spesso di rimedi miracolosi, ma che invece sono delle vere e proprie truffe.

Per tale motivo al momento attuale in caso di infezione gestita a domicilio è fondamentale una vigile osservazione dei segni e dei sintomi che nella stragrande maggioranza dei casi regrediscono entro pochi giorni, massimo una settimana. Riposo, adeguata idratazione, antipiretici al bisogno, prosecuzione delle altre terapie in corso. In alcuni casi, e solo dopo indicazione del medico di famiglia che dovrà valutarne anche i rischi associati, possono essere somministrati corticosteroidi oppure eparine per la prevenzione degli eventi tromboembolici. Nessuno dei farmaci che ho ricordato sopra ha dimostrato un rapporto beneficio/rischio favorevole, pertanto tali farmaci non sono raccomandati per il trattamento domiciliare, così come non è raccomandato l’utilizzo routinario di antibiotici.

Dicevamo della vigile osservazione: ci sono chiari segni che indirizzano verso un peggioramento delle condizioni cliniche, come la difficoltà ingravescente a respirare, la presenza di dolore o senso di oppressione toracica, uno stato di confusione, la presenza di pallore o di mucose di colorito cianotico, ed altri ancora. In questi casi va immediatamente richiesto un intervento medico con successiva ospedalizzazione del paziente. Avere a domicilio un misuratore della saturazione ematica di ossigeno permette di valutare una discesa della ossigenazione al di sotto del valore soglia del 94-95% ben prima della comparsa dei segni clinici sopra ricordati.

Per quanto riguarda il trattamento ospedaliero, esistono delle linee guida oramai ben strutturate che includono i vari aspetti della gestione del paziente, dalla emodinamica alla adeguata ossigenazione e ventilazione, dalla gestione del danno renale ai vari trattamenti farmacologici e relative evidenze di efficacia ed utilizzo nelle diverse condizioni cliniche. Da questo punto di vista mi sento di rassicurare sul fatto che i colleghi che lavorano negli ospedali abbiano raggiunto assolute eccellenze di trattamento, abbattendo la mortalità nei pazienti rispetto all’inizio della pandemia.

Per fornire un dato numerico, possiamo parlare del cosiddetto IFR, Infection Fatality Rate, ovvero di un indice di decessi sul totale dei soggetti ammalati in un ben definito arco di tempo. Si tratta di un indice molto importante perché indica la probabilità di morire quando si è affetti da una specifica malattia ed è anche un indice della sua gravità e dell'efficacia dei trattamenti. Ebbene, del tutto recentemente l’Università di Stanford (California) ha condotto una revisione sistematica e molto accurata della letteratura al proposito stimando un IFR di circa lo 0,15% su un totale di 1,5-2 miliardi di infezioni a livello globale. In altri termini, la probabilità cumulativa di morire in caso di infezione da virus SARS-CoV-2 è di 15 casi su diecimila pazienti. Si tratta di un progresso davvero enorme, considerato il fatto che lo stesso indice nelle prime fasi della pandemia si aggirava intorno al 3-6%, con ampia variabilità nelle diverse zone geografiche.

Pensa che l'autopsia sarebbe servita, all'inizio della pandemia, a capire meglio di cosa si trattava?

“Questo è un tasto dolente, soprattutto per quanto accaduto in Italia. Le autopsie avrebbero aiutato la scienza italiana ad avere dati migliori e più precoci. Si è invece dovuto procedere per tentativi e cercare di capire di più guardando le esperienze di altri paesi. Inoltre, il non aver effettuato le autopsie ha, con tutta probabilità, ritardato le best practices di trattamento, con il risultato che molte morti evitabili non lo sono invece state”.

Capitolo vaccini, come sono fatti e come funzionano?

“Il mondo dei vaccini è ampio e variegato pertanto mi limiterò a menzionare quali sono i vaccini che al momento sono già in commercio o sono attivamente studiati per la patologia COVID-19.

Stiamo pertanto parlando innanzitutto di vettori virali (che possono essere replicanti o non replicanti) e di vettori di tipo lipoproteico. Tali vettori possono, al loro interno, trasportare la sequenza genetica (a DNA o a RNA) che codifica per la produzione nelle cellule del ricevente di varie componenti del virus SARS-CoV-2 ed in particolare della proteina Spike. Questo meccanismo di vaccinazione è geniale in quanto l’organismo ricevente sviluppa una risposta anticorpale nei confronti di una componente del virus senza avere una effettiva infezione da parte dello stesso. Altre tipologie di vaccino sono in fase di studio, ma non ancora approvate a livello europeo: stiamo parlando di vaccini con virus inattivato, con virus vivo attenuato, con particelle virus-like e basati su subunità proteiche: inoltre, sono allo studio specifici vaccini con boost rappresentato dalle cellule presentanti l’antigene. Alcuni di questi sono davvero molto promettenti.

Andando nello specifico, i vaccini attualmente approvati a livello europeo sono quattro; in ordine di tempo: Pfizer, Moderna, AstraZeneca e Janssen.

Sia il vaccino Pfizer, sia quello Moderna contengono una sequenza di RNA messaggero codificante la proteina S del coronavirus inserita all’interno di nanoparticelle lipidiche.

Il vaccino AstraZeneca consiste in un Adenovirus di scimpanzé che codifica la proteina S del coronavirus ed il prodotto contiene organismi geneticamente modificati.

Il vaccino Janssen consiste in un Adenovirus umano di tipo 26 che codifica la proteina S del coronavirus ed il prodotto contiene organismi geneticamente modificati.

L’immunità conferita dai singoli vaccini in commercio si raggiunge almeno una settimana dopo la seconda somministrazione degli stessi (ad eccezione del vaccino Janssen che consiste in un’unica somministrazione).

Negli studi clinici registrativi si sono ottenute le seguenti percentuali di “vaccine efficacy” (così come riportato nel “Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto” ufficiale): 95% per il vaccino Pfizer; 94,1% per il vaccino Moderna; 66,1% per il vaccino Janssen e 59,5% per il vaccino AstraZeneca.

I dati provenienti dalla letteratura internazionale, in particolare da Israele e Stati Uniti nei quali si sono utilizzati quasi esclusivamente vaccini ad RNA messaggero, ne confermano in pieno l’efficacia con quasi totale abbattimento del tasso di contagiosità e della gravità della eventuale infezione.

Per quanto riguarda l’attualità riguardante il vaccino AstraZeneca, di certo c’è un gran caos attorno a questo vaccino, meno efficace rispetto agli altri e con problematiche di sicurezza definite possibili dalla autorità regolatoria europea, tanto da dover emettere nei giorni scorsi una modifica del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto con indicazione delle problematiche di trombocitopenia e disordini della coagulazione. È recentissima la notizia della pubblicazione dei primi report riguardanti le rare trombosi, frequentemente mortali, verificatesi con il vaccino AstraZeneca, tanto da meritare la denominazione di nuova patologia: Vaccine-Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia (VIPIT). Ulteriori casi sono stati segnalati in tutta Europa e per avere dati aggiornati sulla sicurezza dovremo pertanto attendere la ulteriore valutazione che l’Agenzia Europea dei Medicinali condurrà nella settimana dal 6 al 9 aprile.

Numerosi paesi hanno pertanto interrotto la somministrazione del vaccino AstraZeneca in maniera parziale o totale, incluse Francia, Germania e Canada, mentre il vaccino AstraZeneca non è nemmeno approvato in paesi come Svizzera o Stati Uniti d’America. Per accordi politici risalenti allo scorso anno purtroppo questo vaccino costituisce parte fondante del piano vaccinale italiano e noi italiani stiamo subendo un’imposizione dello stesso, senza che sia garantita a noi medici la possibilità di poter scegliere in maniera comparativa quale vaccino sia migliore per il singolo paziente”.

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